Endokanabinoidni sustav (ECS) signalna je mreža koja postoji kod ljudi i drugih sisavaca. Ima tri dijela: receptore (uglavnom CB1 i CB2), glasnike koje tijelo samo proizvodi (anandamid i 2-AG) te enzime koji te glasnike razgrađuju. Pomaže živčanim, imunosnim i kožnim stanicama da prilagode svoju aktivnost, a upravo na njega djeluju biljni kanabinoidi kao što su THC i CBD.
Ključne činjenice
- Što je to
- Sustav stanične signalizacije koji čine receptori, vlastiti kanabinoidi tijela i enzimi koji ih stvaraju i razgrađuju
- Glavni receptori
- CB1 (uglavnom mozak i živci) i CB2 (uglavnom imunosne stanice); oba se nalaze i u crijevima, jetri, kostima i koži
- Glavni endokanabinoidi
- Anandamid (otkriven 1992.) i 2-AG (1995.)
- Glavni enzimi
- FAAH razgrađuje anandamid; MAGL razgrađuje većinu 2-AG-a
- Gdje je tu CBD
- CBD se tek slabo veže na CB1 i CB2; djeluje uglavnom neizravno, zbog čega ne izaziva „high”
- Kod životinja
- Postoji kod pasa, mačaka i konja; Formula Swiss financirala je istraživanje mapiranja receptora kod mačaka i konja na Sveučilištu u Bologni
Što je endokanabinoidni sustav?
Endokanabinoidni sustav jedna je od komunikacijskih mreža tijela. Pregledni radovi opisuju ga kao tri dijela koji rade zajedno (Lu i Mackie, 2016):
- Receptori na površini stanica. Dva najpoznatija su CB1 i CB2.
- Endokanabinoidi, glasnici na bazi masti koje tijelo samo proizvodi. Dva najbolje istražena su anandamid i 2-AG.
- Enzimi koji te glasnike stvaraju i ponovno razgrađuju kad obave svoj posao.
Sustav je neobičan zbog vremena djelovanja. Većina glasnika u živčanom sustavu proizvodi se unaprijed i skladišti. Endokanabinoidi se stvaraju po potrebi iz sastavnih dijelova stanične membrane, oslobađaju se u trenu i zatim brzo razgrađuju (Lu i Mackie, 2016).
U mozgu putuju i „unatrag”. Živčana stanica koja primi signal oslobađa endokanabinoide, koji se vraćaju do stanice pošiljateljice i poručuju joj da uspori. Istraživači to nazivaju retrogradnom signalizacijom, a ona djeluje kao regulator glasnoće u komunikaciji između živčanih stanica.
Znanstvenici opisuju ECS kao regulator koji mnogim tkivima pomaže održati procese u ravnoteži, stanje koje se naziva homeostaza (Tóth i sur., 2019). Nema jedan jedini zadatak. Njegov učinak ovisi o tome gdje su receptori i što stanica u tom trenutku radi.
Kako je otkriven endokanabinoidni sustav?
Sustav je dobio ime po biljci kanabisa jer su ga istraživači otkrili dok su pokušavali shvatiti kako THC djeluje na tijelo. Najprije su otkriveni receptori, a vlastiti glasnici tijela tek poslije.
| Godina | Otkriće |
|---|---|
| 1988 | U mozgu štakora otkriven je specifični kanabinoidni receptor (Devane i sur., 1988) |
| 1990 | Kloniran je gen receptora CB1 (Matsuda i sur., 1990) i objavljena njegova karta u mozgu (Herkenham i sur., 1990) |
| 1992 | Iz moždanog tkiva izoliran je anandamid, prvi endokanabinoid (Devane i sur., 1992) |
| 1993 | CB2 je pronađen u imunosnim stanicama slezene (Munro i sur., 1993) |
| 1995 | Identificiran je 2-AG, najprije u crijevima psa (Mechoulam i sur., 1995) i u mozgu (Sugiura i sur., 1995) |
Gdje se u tijelu nalaze receptori CB1 i CB2?
CB1 je najčešći kanabinoidni receptor. U vrlo visokim razinama nalazi se u dijelovima mozga zaduženima za pamćenje, mišljenje i kretanje, kao što su hipokampus, bazalni gangliji i mali mozak (Herkenham i sur., 1990), a u nižim razinama u cijelom tijelu (Mackie, 2008). Izvan mozga nalazi se u živcima, crijevima, jetri, masnom tkivu, skeletnim mišićima, kostima, koži i oku (Zou i Kumar, 2018). CB1 je receptor preko kojeg THC izaziva „high”.
Jedan se detalj iz prvih karata mozga često citira. Područja moždanog debla koja upravljaju disanjem i otkucajima srca imaju vrlo malo receptora CB1, što bi prema istraživačima moglo objasniti zašto visoke doze THC-a nisu smrtonosne (Herkenham i sur., 1990).
CB2 je najprije pronađen u imunosnim stanicama slezene (Munro i sur., 1993). To je uglavnom receptor imunosnih stanica, s umjerenim razinama u crijevima, jetri, masnom tkivu, kostima te srcu i krvnim žilama (Zou i Kumar, 2018). Mozak ima mnogo manje CB2 nego CB1, uglavnom na svojim imunosnim stanicama (mikrogliji), ali razine mogu naglo porasti nakon ozljede ili upale (Lu i Mackie, 2016).
Endokanabinoidi i biljni kanabinoidi djeluju i na druge ciljeve, uključujući kanal TRPV1 (koji osjeća toplinu i bol), GPR55 i obitelj PPAR. Neki istraživači stoga govore o proširenom „endokanabinoidomu” (Di Marzo i Piscitelli, 2015).
Što su anandamid i 2-AG?
Anandamid i 2-AG dva su glavna endokanabinoida tijela. Oba nastaju iz arahidonske kiseline, masne kiseline u staničnim membranama, ali ih stvaraju i razgrađuju različiti enzimi. Zato imaju različite uloge (Lu i Mackie, 2016).
| Anandamid (AEA) | 2-AG | |
|---|---|---|
| Otkriven | 1992., u mozgu svinje | 1995., u crijevima psa i u mozgu |
| Naziv | Od sanskrtske riječi ananda, „blaženstvo” | Kratica za 2-arahidonoilglicerol |
| Količina u mozgu | Niska | Oko 170 puta više od anandamida u mozgu štakora |
| Djelovanje na CB1 i CB2 | Niska učinkovitost na CB1, vrlo niska na CB2 | Visoka učinkovitost na oba |
| Drugi ciljevi | TRPV1, PPARα i PPARγ | Uglavnom CB1 i CB2 |
| Stvara ga | Nekoliko putova; NAPE-PLD je najbolje proučen | Uglavnom enzimi DAGL |
| Razgrađuje ga | FAAH | MAGL, ABHD6 i ABHD12 |
Izvori za tablicu: Devane 1992, Mechoulam 1995, Stella 1997 i Lu i Mackie 2016.
2-AG je glavni radnik. To je najzastupljeniji endokanabinoid i potpuni aktivator obaju receptora (Stella i sur., 1997). Ujedno je glavni glasnik u retrogradnom signalu „uspori” između živčanih stanica (Lu i Mackie, 2016).
Anandamid je djelomični aktivator. Ondje gdje je receptora malo može čak ublažiti učinak jačih aktivatora. Uključuje i TRPV1, isti kanal koji reagira na ljutinu čilija. FAAH ga brzo razgrađuje, a blokiranje FAAH-a podiže njegovu razinu. U ispitivanju iz 2020. na zdravim odraslima eksperimentalni lijek koji blokira FAAH povećao je razinu anandamida oko deset puta (Mayo i sur., 2020).
Tijelo proizvodi i nekoliko manjih glasnika sličnih endokanabinoidima, kao što su virodamin, noladin eter i N-arahidonoil dopamin (NADA). Njihove su uloge slabije poznate.
Endokanabinoidi i biljni kanabinoidi: u čemu je razlika?
Prefiks „endo” znači „iznutra”. Endokanabinoide proizvodi tijelo; fitokanabinoidi („fito” = biljka) potječu iz konoplje i kanabisa. Obje skupine susreću se u istom sustavu, ali se ponašaju različito.
| Vlastiti, iz tijela | Iz biljke | |
|---|---|---|
| Primjeri | Anandamid, 2-AG | THC, CBD, CBG, CBN |
| Vrijeme | Stvaraju se po potrebi i brzo uklanjaju | Unose se izvana |
| Na CB1 | Aktiviraju ga (2-AG potpuno, anandamid djelomično) | THC ga djelomično aktivira; CBD se jedva veže |
Izvori: Lu i Mackie 2016 i Pertwee 2008. Više o biljnoj strani pročitajte u člancima što su kanabinoidi i koji su kanabinoidi psihoaktivni.
Kako CBD djeluje na endokanabinoidni sustav?
CBD se ne „veže” jednostavno na kanabinoidne receptore, kako se često tvrdi. Sustavni pregled utvrdio je da je CBD ligand vrlo niskog afiniteta za CB1 koji ipak neizravno utječe na aktivnost CB1 u živim sustavima (McPartland i sur., 2015). Istraživanja upućuju na nekoliko putova:
- Mijenja način na koji CB1 reagira. U staničnim studijama CBD je djelovao kao negativni alosterički modulator: vezao se na drugo mjesto na CB1 i smanjio učinak THC-a i 2-AG-a, umjesto da uključi receptor (Laprairie i sur., 2015).
- Usporava uklanjanje anandamida. U laboratorijskim testovima CBD je slabo inhibirao FAAH i unos anandamida u stanice (Bisogno i sur., 2001). U bolničkom ispitivanju iz 2012., u kojem se CBD uzimao na usta u ljekovitoj dozi (800 mg dnevno), razina anandamida u krvi porasla je (Leweke i sur., 2012).
- Djeluje na druge ciljeve. U istoj studiji iz 2001. CBD je aktivirao kanal TRPV1 s učinkom sličnim kapsaicinu. S receptorom CB2 također djeluje drukčije od THC-a (Pertwee, 2008).
Zbog tog neizravnog djelovanja CBD ne izaziva „high”: ne uključuje CB1 kao THC. Većina tih nalaza potječe iz staničnih i laboratorijskih studija, a istraživanja o tome koliko je svaki put važan kod ljudi još se razvijaju. Više pročitajte u člancima što je CBD i što je THC.
Ako uzimate lijekove
Enzimi koji uklanjaju CBD iz tijela uklanjaju i mnoge lijekove. Ako uzimate lijekove na recept, razgovarajte s liječnikom prije primjene CBD-a. Pogledajte interakcije CBD-a i lijekova.
Ima li koža endokanabinoidni sustav?
Da. Stanice kože proizvode endokanabinoide i imaju receptore CB1 i CB2, zajedno s enzimima koji stvaraju i razgrađuju endokanabinoide. Pregledni radovi opisuju ECS kože kao uključen u rast i obnovu stanica kože, kožnu barijeru, folikule dlake i lojne žlijezde te lokalnu imunosnu ravnotežu kože (Bíró i sur., 2009; Tóth i sur., 2019).
U laboratorijskom modelu s ljudskim stanicama kože CBD je povećao vlastitu razinu anandamida u stanicama (Petrosino i sur., 2018). Bila je to stanična studija, a istraživanja o tome što to znači za njegu kože još se razvijaju.
To je važno za način na koji prodajemo naše proizvode: naša CBD ulja i kreme kozmetički su proizvodi, prijavljeni za primjenu na koži (CPNP u EU-u, SCPN u UK-u).
Imaju li životinje endokanabinoidni sustav?
Da. ECS postoji kod svih sisavaca, a mapiranje receptora kod životinja aktivno je područje istraživanja (Silver, 2019). Neka ključna otkrića potječu od životinja: 2-AG je najprije izoliran iz crijeva psa (Mechoulam i sur., 1995). U studiji na pokretnoj traci endokanabinoidna signalizacija porasla je nakon intenzivnog trčanja i kod ljudi i kod pasa, ali ne i kod tvorova (Raichlen i sur., 2012).
Što je naše istraživanje u Bologni otkrilo o receptorima kod mačaka i konja?
Da bi se kanabinoidi dobro koristili kod životinja, istraživači najprije moraju znati gdje su receptori. Formula Swiss financirala je projekt koji je vodio profesor Roberto Chiocchetti na Odjelu veterinarskih medicinskih znanosti Sveučilišta u Bologni. Njegov sveučilišni zapis navodi ga kao projekt iz razdoblja 2019.–2021. o receptorima za CBD u probavnom sustavu mačaka i konja te u spinalnim ganglijima konja. Tim je bojio uzorke tkiva kako bi vidio koje stanice imaju kanabinoidne receptore. Svaki od pet radova u nastavku navodi Formula Swiss kao financijera.
| Studija | Tkivo | Što su pronašli |
|---|---|---|
| Stanzani 2020 | Želudac i crijeva mačke | CB1, CB2 i srodni receptori široko rasprostranjeni: sluznica crijeva, stanice koje proizvode hormone, imunosne stanice i živci crijeva |
| Polidoro 2021 | Sluznica usne šupljine mačke, zdrava i s gingivostomatitisom | Receptori prisutni u zdravom tkivu i znatno povećani u upaljenom tkivu |
| Chiocchetti 2021 | Osjetni živčani gangliji konja (vrat) | CB1 u svim ispitanim osjetnim neuronima i CB2 u oko 80 %, uz srodne receptore u njihovim potpornim stanicama |
| Galiazzo 2022 | Osjetni živčani gangliji konja (vrat) | Četiri receptora na koja CBD djeluje (TRPV1, PPARγ, GPR55, GPR3) u većini osjetnih neurona |
| Zamith Cunha 2023 | Ganglij facijalnog živca konja (trigeminalni) | CB1, CB2, TRPV1 i PPARγ u većini osjetnih neurona |
U studiji usne šupljine mačaka razine receptora bile su mnogo više u upaljenom tkivu mačaka s kroničnim gingivostomatitisom, bolnom bolešću usne šupljine. Autori su zaključili da ECS može imati ulogu u održavanju zdrave sluznice usne šupljine (Polidoro i sur., 2021). Studije živaca konja pronašle su receptore u stanicama koje prenose signale dodira i boli, što daje osnovu za buduća istraživanja boli kod konja. Tim je mapirao i tanko crijevo konja (Galiazzo i sur., 2021), jednu od tema u sveučilišnom zapisu projekta.
To su studije tkiva. Pokazuju gdje bi kanabinoidi mogli djelovati, ali nijedna životinja nije dobila CBD, nijedan proizvod nije testiran i nijedna doza nije proučavana. Istraživanje receptora tima iz Bologne obuhvaća i pse; pogledajte CBD za pse i CBD za mačke. Naša stranica o znanstvenim istraživanjima opisuje suradnju.
Iz naše proizvodnje
Karte receptora u ovom vodiču istraživanje su koje smo platili. Od 2019. do 2021. financirali smo tim profesora Roberta Chiocchettija na Sveučilištu u Bologni, a pet radova navodi Formula Swiss kao financijera. Istraživanje vode istraživači: mi financiramo ono što oni žele testirati. Zato je riječ o temeljnom istraživanju tkiva, a ne o ispitivanju nekog našeg proizvoda.
Možete li prirodno podržati svoj endokanabinoidni sustav?
Tjelovježba je najbolje istražen primjer. Kod treniranih mladih muškaraca 50 minuta umjerenog trčanja ili vožnje bicikla aktiviralo je endokanabinoidni sustav (Sparling i sur., 2003), a istraživači to povezuju s „trkačkim zanosom”. Sustavni pregled iz 2014. naveo je prehranu, tjelovježbu, masažu i nekoliko lijekova među čimbenicima koji mogu promijeniti endokanabinoidnu aktivnost. Zaključio je da su potrebna ispitivanja na ljudima kako bi se ti obećavajući pristupi potvrdili (McPartland i sur., 2014).
Često postavljana pitanja
Što je endokanabinoidni sustav, jednostavno rečeno?
To je signalna mreža u tijelu koju čine receptori (CB1 i CB2), glasnici koje tijelo samo proizvodi (anandamid i 2-AG) i enzimi koji ih razgrađuju. Pomaže stanicama mozga, živaca, imunosnog sustava i kože da prilagode svoju aktivnost, a upravo na njega djeluju biljni kanabinoidi kao što su THC i CBD.
Što su receptori CB1 i CB2?
To su dva glavna kanabinoidna receptora. CB1 se u vrlo visokim razinama nalazi u mozgu, a također u živcima, crijevima, jetri, masnom tkivu i koži. CB2 se nalazi uglavnom na imunosnim stanicama te u slezeni, crijevima, kostima i koži. „High” od THC-a dolazi preko CB1.
Koja je razlika između anandamida i 2-AG-a?
Oba su endokanabinoidi koji nastaju iz arahidonske kiseline. 2-AG je daleko zastupljeniji, oko 170 puta više od anandamida u mozgu štakora, i potpuno aktivira CB1 i CB2. Anandamid je djelomični aktivator koji djeluje i na kanal TRPV1. FAAH razgrađuje anandamid; MAGL razgrađuje većinu 2-AG-a.
Veže li se CBD na receptore CB1 ili CB2?
Samo slabo. CBD ima vrlo nizak afinitet za CB1, ali na njega djeluje neizravno: u staničnim studijama promijenio je način na koji CB1 reagira na THC i 2-AG. U laboratorijskim testovima usporio je i razgradnju anandamida te djeluje na druge ciljeve kao što je TRPV1.
Zašto CBD ne izaziva „high”?
„High” od THC-a nastaje uključivanjem receptora CB1 u mozgu. CBD ne uključuje CB1; veže se tek slabo i djeluje uglavnom neizravno, pa ne izaziva opojne učinke THC-a.
Imaju li psi, mačke i konji endokanabinoidni sustav?
Da. Sisavci dijele taj sustav. Istraživanje na Sveučilištu u Bologni koje je financirala Formula Swiss mapiralo je kanabinoidne receptore u crijevima i usnoj šupljini mačaka te u osjetnim živčanim ganglijima konja. Bile su to studije tkiva; nijedan proizvod ni doza nisu testirani.
Možete li prirodno potaknuti svoj endokanabinoidni sustav?
Tjelovježba je najbolje istražen primjer: u jednoj je studiji 50 minuta umjerenog trčanja ili vožnje bicikla aktiviralo endokanabinoidni sustav. Pregled iz 2014. utvrdio je da prehrana, tjelovježba i masaža također mogu utjecati na endokanabinoidnu aktivnost i zaključio da su potrebna dodatna ispitivanja na ljudima.
Povezani vodiči
Ovaj članak objašnjava znanost o endokanabinoidnom sustavu. To je opća informacija, a ne liječnički ili veterinarski savjet, i ne opisuje učinke nijednog proizvoda Formula Swiss. Naša ulja i kreme kozmetički su proizvodi za primjenu na koži. Razgovarajte s liječnikom, ili veterinarom kad je riječ o životinjama, prije primjene CBD-a ako uzimate lijekove ili imate zdravstveni problem.
Napomena o financiranju: Formula Swiss financirala je pet studija receptora kod mačaka i konja Sveučilišta u Bologni navedenih u gornjoj tablici.
Zadnja provjera:
Izvori
- Lu HC, Mackie K. An introduction to the endogenous cannabinoid system. Biol Psychiatry 2016;79:516–525. PMID 26698193
- Zou S, Kumar U. Cannabinoid receptors and the endocannabinoid system: signaling and function in the central nervous system. Int J Mol Sci 2018;19:833. PMID 29533978
- Mackie K. Cannabinoid receptors: where they are and what they do. J Neuroendocrinol 2008;20 Suppl 1:10–14. PMID 18426493
- Di Marzo V, Piscitelli F. The endocannabinoid system and its modulation by phytocannabinoids. Neurotherapeutics 2015;12:692–698. PMID 26271952
- Devane WA, et al. Determination and characterization of a cannabinoid receptor in rat brain. Mol Pharmacol 1988;34:605–613. PMID 2848184
- Matsuda LA, et al. Structure of a cannabinoid receptor and functional expression of the cloned cDNA. Nature 1990;346:561–564. PMID 2165569
- Herkenham M, et al. Cannabinoid receptor localization in brain. Proc Natl Acad Sci USA 1990;87:1932–1936. PMID 2308954
- Devane WA, et al. Isolation and structure of a brain constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science 1992;258:1946–1949. PMID 1470919
- Munro S, et al. Molecular characterization of a peripheral receptor for cannabinoids. Nature 1993;365:61–65. PMID 7689702
- Mechoulam R, et al. Identification of an endogenous 2-monoglyceride, present in canine gut, that binds to cannabinoid receptors. Biochem Pharmacol 1995;50:83–90. PMID 7605349
- Sugiura T, et al. 2-Arachidonoylglycerol: a possible endogenous cannabinoid receptor ligand in brain. Biochem Biophys Res Commun 1995;215:89–97. PMID 7575630
- Stella N, et al. A second endogenous cannabinoid that modulates long-term potentiation. Nature 1997;388:773–778. PMID 9285589
- Mayo LM, et al. Elevated anandamide, enhanced recall of fear extinction, and attenuated stress responses following inhibition of fatty acid amide hydrolase. Biol Psychiatry 2020;87:538–547. PMID 31590924
- Pertwee RG. The diverse CB1 and CB2 receptor pharmacology of three plant cannabinoids: Δ9-tetrahydrocannabinol, cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin. Br J Pharmacol 2008;153:199–215. PMID 17828291
- McPartland JM, et al. Are cannabidiol and Δ9-tetrahydrocannabivarin negative modulators of the endocannabinoid system? A systematic review. Br J Pharmacol 2015;172:737–753. PMID 25257544
- Laprairie RB, et al. Cannabidiol is a negative allosteric modulator of the cannabinoid CB1 receptor. Br J Pharmacol 2015;172:4790–4805. PMID 26218440
- Bisogno T, et al. Molecular targets for cannabidiol and its synthetic analogues: effect on vanilloid VR1 receptors and on the cellular uptake and enzymatic hydrolysis of anandamide. Br J Pharmacol 2001;134:845–852. PMID 11606325
- Leweke FM, et al. Cannabidiol enhances anandamide signaling and alleviates psychotic symptoms of schizophrenia. Transl Psychiatry 2012;2:e94. PMID 22832859
- Bíró T, et al. The endocannabinoid system of the skin in health and disease: novel perspectives and therapeutic opportunities. Trends Pharmacol Sci 2009;30:411–420. PMID 19608284
- Tóth KF, et al. Cannabinoid signaling in the skin: therapeutic potential of the "c(ut)annabinoid" system. Molecules 2019;24:918. PMID 30845666
- Petrosino S, et al. Anti-inflammatory properties of cannabidiol, a nonpsychotropic cannabinoid, in experimental allergic contact dermatitis. J Pharmacol Exp Ther 2018;365:652–663. PMID 29632236
- Silver RJ. The endocannabinoid system of animals. Animals 2019;9:686. PMID 31527410
- Raichlen DA, et al. Wired to run: exercise-induced endocannabinoid signaling in humans and cursorial mammals with implications for the "runner's high". J Exp Biol 2012;215:1331–1336. PMID 22442371
- Chiocchetti R. Curriculum vitae, University of Bologna (Formula Swiss-funded project, 2019–2021)
- Stanzani A, et al. Localization of cannabinoid and cannabinoid related receptors in the cat gastrointestinal tract. Histochem Cell Biol 2020;153:339–356. PMID 32095931
- Polidoro G, et al. Expression of cannabinoid and cannabinoid-related receptors in the oral mucosa of healthy cats and cats with chronic gingivostomatitis. J Feline Med Surg 2021;23:679–691. PMID 33174485
- Chiocchetti R, et al. Localisation of cannabinoid and cannabinoid-related receptors in the equine dorsal root ganglia. Equine Vet J 2021;53:549–557. PMID 32524649
- Galiazzo G, et al. Cellular distribution of cannabinoid-related receptors TRPV1, PPAR-gamma, GPR55 and GPR3 in the equine cervical dorsal root ganglia. Equine Vet J 2022;54:788–798. PMID 34418142
- Zamith Cunha R, et al. Expression of cannabinoid receptors in the trigeminal ganglion of the horse. Int J Mol Sci 2023;24:15949. PMID 37958932
- Galiazzo G, et al. Localisation of cannabinoid and cannabinoid-related receptors in the horse ileum. J Equine Vet Sci 2021;104:103688. PMID 34416995
- Sparling PB, et al. Exercise activates the endocannabinoid system. Neuroreport 2003;14:2209–2211. PMID 14625449
- McPartland JM, et al. Care and feeding of the endocannabinoid system: a systematic review of potential clinical interventions that upregulate the endocannabinoid system. PLoS One 2014;9:e89566. PMID 24622769
